El rimegepant és l'únic antagonista del receptor CGRP del món que utilitza la tecnologia patentada de comprimits de desintegració oral i és el primer fàrmac del món que es pot utilitzar tant per al tractament com per a la prevenció dels atacs aguts de migranya.
El 27 de febrer de 2020, l'Administració d'Aliments i Medicaments dels Estats Units (FDA) va aprovar la comercialització de comprimits de sulfat de panicol de remdesivir amb la marca Nurtec® ODT.
Fins ara, les principals vies sintètiques per obtenir el principi farmacèutic actiu remepirida són dues vies descrites pel fabricant original, Bristol-Myers Squibb, utilitzant (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triisopropilsilil]oxi]-5H-cicloheptatrienpiridin-5-ona (compost 1) com a material de partida.
Ruta 1: El remegapan es prepara mitjançant una reacció de sis passos que implica, entre altres coses: reducció del grup cetona amb borohidrur de sodi, cloració del grup hidroxil amb trifenilfosfina i N-clorosuccinimida, substitució de l'àtom de clor amb azida de sodi, desiliconització amb fluorur de tetrabutilamoni, acoblament i reducció del grup azida amb trimetilfosfina. La ruta es mostra a continuació (Fig. 3):
Ruta 2: Utilitzant el compost 1 com a material de partida, el remepam es sintetitza en tres passos (reacció d'un sol pas de tetraisopropoxititani, alúmina i pal·ladi sobre carboni per produir l'intermedi clau 2a, desprotecció per produir l'intermedi clau 2b i acoblament). La ruta es mostra a continuació (Figura 4):
Com es pot veure a partir de la fórmula estructural, la molècula de Remegapan, el principi farmacèutic actiu, té tres centres quirals. La creació d'una amina quiral a la posició 5 del cicloheptà planteja un repte important per augmentar la producció del principi farmacèutic actiu. La recerca posterior se centrarà en millorar el procés de síntesi dels intermediaris clau 2a/2b.
La patent CN114957247A descriu un mètode per preparar intermedis clau 2a/2b: utilitzant el compost 3a com a material de partida, es produeix una reacció d'obertura d'anell estereoselectiva amb un reactiu de Lewis per formar el compost 3b, que després experimenta una reacció de Suzuki, protecció de silanització, substitució i desprotecció per obtenir l'intermedi clau 2b amb un rendiment global aproximat del 54%. El mètode es mostra a continuació (Figura 5):
La patent CN116768938A descriu un mètode per preparar l'intermedi clau 2a: utilitzant el compost carbonil (4a) com a material de partida, l'intermedi 1 es prepara per reducció, protecció TIPS i reacció amb 2,3-difluorobrombenzè. L'intermedi 1 experimenta una reacció de reducció-aminació asimètrica sota l'acció d'un catalitzador complexant FeⅡ/EDTA i després experimenta amonòlisi amb amoníac aquós al 20% per produir l'intermedi clau 2a (Figura 6a).
En una altra literatura (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), es descriu un mètode per preparar l'intermedi clau 2b: utilitzant el compost 2 com a matèria primera, l'intermedi clau 2b s'obté mitjançant catàlisi d'AlⅢ/EDTA. El mètode és el següent (Fig. 6b):
Les patents CN116640811A/CN116083385A descriuen un mètode per preparar intermediaris clau 2a/2b: utilitzant el compost 1/2 com a material de partida, els intermediaris quirals clau 2a/2b es generen directament mitjançant una reacció de transaminasa d'un sol pas. Aquest procés no només té un pas sintètic curt, sinó que també millora significativament la selectivitat quiral i el rendiment dels intermediaris clau 2a/2b. A més, el mètode de preparació es caracteritza per condicions de reacció suaus i operacions de postprocessament segures, cosa que compleix els requisits de producció industrial (Fig. 7).
El compost d'alcohol quiral 4b és un precursor dels intermediaris clau d'amina quiral 2a/2b. Actualment, les rutes sintètiques disponibles públicament es divideixen en dues categories: química i quimioenzimàtica.
A la literatura (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), l'empresa que va dur a terme l'estudi original va descriure una ruta per sintetitzar 4b mitjançant una reducció asimètrica: utilitzant 2,3-piridindicarboxilat de dimetil (5a) com a material de partida, es va obtenir l'intermedi 4a mitjançant la reacció de ciclació i descarboxilació de Dieckmann, i després es va sintetitzar el compost d'alcohol quiral mitjançant una reducció asimètrica utilitzant un catalitzador metàl·lic Rh-(R-Binapina)(COD)BF₄ amb una conversió del 100% i ee≥99,9% (Fig. 8).
Inicialment, l'empresa de recerca va esmentar a la patent CN102066358B que el compost de dicetona (4a) es va reduir a 4b mitjançant un mètode enzimàtic, però no va revelar informació específica sobre la reacció; més tard, es va informar a la literatura (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) que el compost de dicetona es va reduir a 4b sota la catàlisi de la cetona reductasa ES-KRED-119 amb un rendiment de reacció del 81% i un valor ee del 99,2% (Figura 9).
La cetona reductasa ES-KRED-119 utilitzada en el mètode enzimàtic anterior es va adquirir a Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical va modificar l'enzim a la patent CN202410502187.9, i la concentració del substrat pot arribar als 100 g/L.
La reducció asimètrica enzimàtica s'adapta millor als requisits industrials per a la síntesi de compostos d'alcohol quiral (4b). Estudis posteriors s'han centrat en la millora dels catalitzadors o en la detecció i optimització de les cetones reductases, que no es tractaran en detall aquí.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Mètode per produir cicloheptapiridina, un antagonista del receptor CGRP: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Mètodes sintètics per al rimegepant i els seus intermediaris: Xina, 114957247A[P]. 30-08-2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Mètode per a la preparació de catalitzador de ferro i producte intermedi de rimexam: Xina, 116768938A[P]. 19-09-2023.
[5] Lin Weikang. Estudi preliminar sobre la tecnologia de síntesi de la fracció quiral fluorada de l'antagonista del receptor CGRP Remegapan mitjançant el mètode d'aminació catalítica asimètrica [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Mètode per preparar l'examen intermedi: Xina, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Síntesi altament eficient d'intermediaris polimèrics clau mitjançant una transaminasa modificada [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Síntesi enantioselectiva eficient i escalable d'antagonistes del CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Avís legal: Aquest article s'ha reproduït de Yaozhi.com. Les imatges i el text tenen drets d'autor dels seus autors originals. Aquesta reproducció és només amb finalitats informatives i no reflecteix els punts de vista d'aquesta plataforma. Si teniu cap pregunta sobre el contingut, els drets d'autor o altres assumptes, deixeu un missatge en aquesta plataforma i la resoldrem el més aviat possible.
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. Tots els drets reservats. Ministeri d'Indústria i Tecnologia de la Informació. Número de registre: ICP10200070-3
Número de llicència per a la prestació de serveis de telecomunicacions de valor afegit a través d'Internet: YuB2-20120028. Certificat de qualificació per a la prestació d'informació sobre medicaments a través d'Internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Llocs web de Yaozhi: Yaozhi.com | Notícies Yaozhi | Sala de Conferències Yaozhi | Yaozhi Mitjana | Dades de Yaozhi | Qualificacions de l'empresa | Contacta amb nosaltres
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. Tots els drets reservats. Ministeri d'Indústria i Tecnologia de la Informació. Número de registre: ICP10200070-3
Data de publicació: 23 de gener de 2026